0 背景 Background
脑血管疾病是全世界导致死亡和残疾的主要疾病，给患者和社会带来巨大的负担。据最新研究报告显示[1-4]，脑卒中已超过肿瘤，成为造成中国死亡率最大的因素，严重威胁着中国人民的生命安全。缺血性脑卒中是卒中最常见类型，现有的超急性期治疗方法主要是恢复脑血流再灌注，包括静脉溶栓和血管内治疗等，但在发病后几小时内只有少数患者能得到有效治疗。
骨髓间充质干细胞作为一种多潜能干细胞，可以保护、挽救、潜在诱导分化代替受损的神经组织[5]，有助于缺血脑卒中预后功能改善和损伤组织的修复作用[6-7]。自体骨髓间充质干细胞比其他类型的神经干细胞更容易获得，不需要筛选免疫原[8]，可以获得免疫豁免权，减少免疫排斥反应，被认为是治疗缺血脑卒中最有潜力的方法之一。在动物实验研究中，骨髓间充质干细胞可以在体内环境中被诱导分化为神经细胞，修复神经功能[6-10]。JANG 等[10]在2011年的研究中发现，骨髓间充质干细胞移植到缺血大鼠脑后，对大鼠脑运动皮质和运动通路的功能恢复具有介导作用。JEONG 等[11]在临床试验中发现骨髓间充质干细胞治疗在提高缺血脑卒中患者的神经功能缺损评分(National institute of health stroke scale，NIHSS)和日常生活能力巴氏指数评分(Barthel index，BI)方面效果明显。徐凡等[12]于2018 年通过meta 分析提出间充质干细胞移植改善脑梗死预后。目前，国内外已开展应用自体骨髓间充质干细胞移植治疗缺血性脑卒中的临床试验，提示其安全、有效，但样本量均较小。
图1｜PubMed 数据库检索策略Figure 1｜Database retrieval strategy of PubMed
为此，文章检索国内外数据库筛选纳入12 项临床研究[13-24]，应用meta分析评价自体骨髓间充质干细胞移植治疗缺血性脑卒中的安全性及有效性。
1 资料和方法 Data and methods
1.1 文献检索方法
1.1.1 检索者 由2 位研究人员将共同完成文献筛选、评估和数据提取工作；如上述工作出现分歧且难以达成一致，则由2 名共同参与商讨解决；如果检索文献中缺少数据，则通过文本跟踪和原文传递等方式完成，并且尽可能联系作者，获取原始数据进行分析。
1.1.2 资料库 在万方数据库、维普中文科技期刊全文数据库、中国学术期刊全文数据库、Cochrane Library、EMbase和PubMed 数据库中进行检索。
1.1.3 检索词 中文检索词：“自体骨髓间充质干细胞或骨髓间充质干细胞”“随机对照试验”“脑梗死”“缺血性脑卒中”；英文检索词：“Autologous bone marrow mesenchymal stem cells or Bone marrow mesenchymal stem cells”“Cerebral infarction”“Ischemic stroke”“randomized controlled trial”。
1.1.4 检索时间范围 文献检索的起止时间设定为2005 年1 月至2019 年5 月。
1.1.5 文献检索策略 以PubMed 数据库为例，检索策略见图1。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准 ①研究类型：随机对照试验和非随机对照试验研究，语种只限定为中、英语；②干预措施：骨髓间充质干细胞移植，常规治疗(常规药物：神经保护剂和抗血小板药物等，康复训练)；骨髓间充质干细胞移植+常规治疗vs.单用常规治疗；骨髓间充质干细胞移植开始的时间、疗程、剂量及移植方式不限；③研究对象：符合1995 年全国第四届脑血管病会议制定的标准[25]，或符合世卫组织(WHO)的脑卒中诊断标准[9]，脑出血的患者通过头颅CT 和/或头颅MRI 排除，患者的年龄、性别及发病时间不受限制；④结局指标：个体残疾状态(Function independent measure，FIM)；神经功能缺损NIHSS 评分；运动功能(Fugl-meyer assessment，FMA)；日常生活能力BI 评分和治疗结束时的不良反应情况。
1.2.2 排除标准 ①综述、述评、论著、基础研究及未涉及临床试验的研究；②只有摘要，而缺乏全文资料的会议论文；③总样本量低(n≤ 10)的研究；④不能获取原始数据的研究；⑤对照组设置不合理的研究。
1.3 资料提取 由2 名评价员按照检索策略独立完成检索，并且按预先设计的资料提取表提取数据，内容包含研究者、出版年份、随机对照与否、患者特征、骨髓间充质干细胞来源、干预措施、细胞移植途径和剂量、主要疗效评估指标、随访时间和不良反应。如遇到分歧，可通过讨论或者第3 者协商解决。
1.4 文献质量评价 对于纳入的随机对照试验按照 Cochrane 系统评价手册( of bias)，评估项目包括：随机分配方法的产生(控制选择偏倚)、分配方案的隐藏(控制选择偏倚)、盲法的实施(实施偏倚)、结果评估的盲法(测量偏倚)、数据的完整性(失访偏倚)、选择性报告(报告偏倚)和其他偏倚。对于纳入的非随机对照试验，采用ROBINS-Ⅰ评分量表方法(
1.5 结局指标 主要包括FIM 评分、NIHSS 评分、FMA 评分、BI 评分和治疗结束时的不良反应情况。
1.6 统计学分析 将纳入的研究通过RevMan 5.3 软 件( 分析。根据不同的数据类型，相应的指标进行分析和结果描述。分类数据资料采用比值比(odds ratio，OR)或相对危险度(relative risk，RR)和其95%置信区间(confidence interval，CI)为效应分析统计；定量数据资料采用均数差(mean difference，MD)或标准化均数差(standardized mean difference，SMD) 和其95%CI为效应分析统计。计算I2统计量进行异质性评价，若I2≤ 50%，P≥ 0.1，提示研究间无异质性或异质性较小，采用固定效应模型进行分析；若I2＞ 50%，P＜ 0.1，则异质性较大，采用随机效应模型进行分析；如果纳入研究数量足够多，应用漏斗图分析发表偏倚。当异质性大时，应用亚组分析或敏感性分析来评估异质性的来源。meta分析的检验水准为α=0.05。
2 结果 Results
图2｜文献筛选流程图Figure 2｜Flow chart of literature screening
2.1 文献检索与筛选结果 见图2。
2.4 meta 分析结果
2.4.1 各组患者个体残疾状态差异 有3 项研究报道了自体骨髓间充质干细胞移植前和移植后3 个月患者FIM 评分[14，16，18]。异质性检验结果示(P＜0.000 01，I2=98%)，故采取随机效应模型，meta 分析结果显示，骨髓间充质干细胞组FIM 评分明显高于对照组(MD=20.12，95%CI：，P=0.02)，见图3。
2.2 纳入研究主要特征 共纳入12 项研究[13-24]，其中有2 篇来自韩国[17，19]，2篇来自印度[22-23]，其他8 篇文献均来自中国[13-16，18，20-21，24]，共 包 括786 例 缺血脑卒中患者。对照组接受常规治疗，骨髓间充质干细胞组接受自体骨髓间充质干细胞移植+常规治疗。自体骨髓间充质干细胞来源于自体骨髓，每例患者移植细胞数为106-108个，主要通过静脉滴注移植，少数蛛网膜下腔或鞘内注射，有1 项研究由介入动脉注射。纳入研究的基本特征见表1。
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果 纳入10 项随机对照试验[13-22]，其偏倚风险基本特征见表2。有3 项研究详细介绍了随机分配的方法[17，19，22]，其他研究均未描述；仅2 项研究进行分配隐藏和对结局评价者施盲[17，19]；所有研究都没有对受试者和研究者施盲；研究的数据结果均较为完整，且都进行了基线一致性分析。纳入的2 项非随机对照试验中偏倚风险基本特征见表3[23-24]，此2项研究的数据结果较为完整，均进行了基线一致性分析，属于前瞻性研究，干预分组前均不知晓干预结局且分组界限清晰，提示纳入文献总体质量较高。
2.4.2 各组患者神经功能缺损情况差异有5 个研究报道了患者自体骨髓间充质干细胞移植前和移植后3 个月NIHSS 评分[13，20-22，24]，其中1 项研究无标准差结果[22]，导致数据不完整，且未能获取原始数据，未纳入。异质性检验结果示：P=0.83，I2=0%，故采用固定效应模型，meta 分析结果显示，骨髓间充质干细胞组NIHSS 评分明显低于对照组(MD=-2.09，95%CI：-2.75 至-1.44，P＜ 0.000 01)，见图4。
2.4.3 各组患者运动功能变化 共有4个研究报道了患者自体骨髓间充质干细胞移植前和移植后6 个月运动功能FMA评分[14，18，21，23]。其中1 项研究分别评估上下肢运动功能[22]，数据不完整，且未能获取原始数据，故未纳入。异质性检验结果示：P=0.001，I2=85%，故采用随机效应模型。结果显示，骨髓间充质干细胞组FMA 评分明显高于对照组(MD=12.24，95%CI：，P＜0.000 01)，见图5。
2.4.4 各组患者日常生活活动功能差异共7 项研究报道了自体骨髓间充质干细胞移植前与移植后3 个月患者日常生活活动功能改善的BI 评分[13，17，20-24]。异质性检验结果示P＜ 0.000 01，I2=92%，故采用随机效应模型。结果显示，骨髓间充质干细胞组BI 评分明显高于对照组(MD=6.30，95%CI：，P=0.005)，见图6。
2.4.5 各组患者不良反应与死亡率差异 共9 项研究进行了不良反应的报道[15-21，23-24]，其中3 项研究中患者出现不同程度发热和轻微头痛，但均在24 h内缓解，长期随访未见不良症状反应[15，18，20]。其他6 项研究未报道发生严重不良反应[16-17，19，21，23-24]。只 有1项研究报告了死亡率情况[19]，对照组中36 例患者有21 例最终死亡，死亡率为58.3%；在骨髓间充质干细胞组中，16例患者只有4 例死亡，死亡率为25%。骨髓间充质干细胞组明显优于对照组，但仅一项研究不能完全说明自体骨髓间充质干细胞能够提高缺血脑卒中患者死亡率，仍需要大量的临床研究加以证实。
2.4.6 亚组分析结果 因个体残疾状态(FIM 评分)，运动功能(FMA 评分)及日常生活活动功能(BI 评分)比较的meta 分析结果具有异质性，故对这3项主要结局指标进行了进一步异质性检验，即是否随机、移植途径和其随访时间进行亚组分析，评价异质性的来源，进行更深入地评价其疗效。研究结果示，日常生活活动功能亚组分析随访时间中，随访时间大于等于6 个月(MD=6.77，I2=66%)，访时间小于6个月(MD=6.23，I2=98%)，随访时间可能不是造成异质性的来源。在亚组分析静脉与非静脉移植时，静脉移植途径 (MD=17.13，I2=91%)，非静脉移植途径(MD=4.85，I2=0%)，提示静脉途径移植效果优于非静脉途径移植，但是异质性较大；建议进一步加强移植途径上研究的研究质量。个体残疾状态，在亚组分析静脉与非静脉移植时，不区分移植途径时(P=0.02，I2=98%)，静脉途径时(P＜ 0.000 01，I2=0%)，由于非静脉移植途径纳入研究数量不足，没有明确的结果，但在排除非静脉移植后，异质性下降到零，提示非静脉移植可能是造成异质性的来源。运动功能同理，在亚组分析是否随机时，不区分是否随机时(P＜ 0.000 01，I2=98%)，随机时(P＜ 0.000 01，I2=0%)，提示非随机可能是造成异质性的来源，见表4。
图3｜各组患者个体残疾状态差异的meta 分析森林图Figure 3｜Forest plot of meta-analysis of individual disability status in each group图注：BMMSC 组FIM 评分高于对照组(P＜ 0.05)。BMMSC 为骨髓间充质干细胞；FIM 为个体残疾状态评分
图4｜各组患者神经功能缺损变化的meta 分析森林图Figure 4｜Forest plot of meta-analysis of neurological deficit in each group图注：BMMSC 组NIHSS 评分低于对照组(P＜ 0.05)。BMMSC 为骨髓间充质干细胞；NIHSS 评分为神经功能缺损评分
图5｜各组运动功能差异的meta 分析森林图Figure 5｜Forest plot of meta-analysis of motor function in each group图注：BMMSC 组FMA 评分高于对照组(P＜ 0.05)。BMMSC 为骨髓间充质干细胞；FMA 评分为运动功能评分
图6｜各组患者日常生活活动功能差异的meta 分析森林图Figure 6｜Forest plot of meta-analysis of activities of daily living in each group图注：BMMSC 组BI 评分明显高于对照组(P＜ 0.05)。BMMSC 为骨髓间充质干细胞；BI 评分为日常生活能力巴氏指数评分
2.5 发表偏倚分析 所纳入的12 篇文献，按照严格质量评价，选取日常生活活动功能(BI 评分)和神经功能(NIHSS评分)指标绘制漏斗图，日常生活活动功能的漏斗图显示，见图7A，2 篇纳入研究存在漏斗线之外[13，17]，存在发表偏倚，经分析发现该2 篇文献的骨髓间充质干细胞的移植方式为均为静脉移植，在亚组分析中已提示静脉移植途径可能是该疗效分析异质性的来源，是否是静脉移植途径对文章的研究日常生活活动功能的疗效指标无特殊影响，故对文章的研究结果无主要影响。而神经功能的漏斗图显示，见图7B，纳入效应量数据指标基以垂直线为中心线，左右两边散布均匀，可形成金字塔样虚线范围，未见明显分离现象无明显偏倚。
表1｜纳入12 篇文献的基本特征Table 1｜Basic characteristics of 12 articles included表注：FIM 为个体残疾状态评分；NIHSS 为神经功能缺损评分；FMA 为运动功能评分；BI 为日常生活能力评分；BMMSC 为骨髓间充质干细胞；“-”代表未描述
表2｜纳入随机对照试验的偏倚风险评价Table 2｜evaluation of risk of bias of the included randomized controlled trials
图7｜文献发表偏倚漏斗图Figure 7｜Funnel plot of publication bias图注：图A 为日常生活活动功能(BI 评分)的漏斗图；B 为神经功能(NIHSS 评分)漏斗图；BI 评分为日常生活能力巴氏指数评分；NIHSS 为神经功能缺损评分
3 讨论 Discussion
自体骨髓间充质干细胞容易获取，并具有促增殖及潜在多向分化等特点，是具有潜在治疗价值的种子细胞，因此探索其在心肌梗死、脊髓损伤及缺血性骨头坏死等疾病领域的治疗至关重要[25-27]，在心肌缺血再灌注损伤领域治疗具有重要临床意义[28]。近年来，应用骨髓间充质干细胞移植治疗神经系统疾病逐渐成研究热点，自体骨髓间充质干细胞也被广泛运用于改善缺血脑卒中预后的治疗，其中自体骨髓间充质干细胞是目前研究的重点。与其他间充质干细胞相比，骨髓间充质干细胞具有诸如归巢至损伤组织、低免疫原性、强大的旁分泌功能等优势特性[29]。研究总结表明骨髓间充质干细胞治疗缺血脑卒中机制可能有：神经谱系细胞的转化、诱导神经细胞的形成、诱导新生血管、诱导突触形成、神经保护、调节脑血流量和血脑屏障渗透率、内源性修复过程的激活[8]，在神经细胞修复、新生脑血管形成、调节血管生态、神经再生等方面发挥重要作用[30]。自体骨髓间充质干细胞移植具有独特优势，不仅有骨髓间充质干细胞一切优点，还能减少伦理学争议[31]，在临床试验及后期药品开发中更贴近于应用，更适合于临床推广。
表3｜纳入的2 项非随机对照研ROBINS-Ⅰ评分量表Table 3｜Risk of Bias in Non-randomized Studies-of Interventions of two non-randomized controlled trials
表4｜亚组分析结果Table 4｜Subgroup analysis results
脑血管阻塞造成神经细胞缺血缺氧，其可能导致残疾发生，在一系列医疗措施治疗后血管再次通畅，但继发的再灌注损伤，必定会增加原有神经损伤，也有可能加重残疾程度[32]。缺血脑卒中最快捷的治疗方法是恢复半暗水肿带的神经细胞，主要是改善缺氧状态，恢复细胞呼吸功能。溶栓和血管内血栓内切术治疗是临床应用最多的方法，但是造成的后果是继发性缺血再灌注损伤，进一步加重半暗带水肿，进一步减少神经细胞氧供；自噬和凋亡增加，炎性反应更加剧烈，神经细胞坏死增多，严重影响了后期功能恢复可能。研究表明，骨髓间充质干细胞移植对脑组织的修复和重建是安全有效的，可能参与抗炎、抗凋亡和调节自噬等作用[33]。骨髓间充质干细胞移植促进了脑缺血再灌注损伤大鼠的行为恢复，减少了脑梗死体积，降低了凋亡细胞的数量[34-35]。不同移植途径，对缺血脑卒中神经功能恢复不尽相同，研究数据表明，经动脉内途径移植比静脉和脑内直接移植对脑缺血后的功能恢复更有效。更多的结果提示，骨髓间充质干细胞迁移到脑内可能不一定能直接促进神经功能的恢复，可能是骨髓间充质干细胞通过分泌多种生长因子和神经营养因子的结果，如血管内皮生长因子和脑源性神经营养因子，促进脑卒中后内源性再生[36-37]。骨髓间充质干细胞移植的效果在动物模型已得到充分验证，移植途径、时间及剂量影响着治疗效果。JEONG 等[11]在临床试验中发现骨髓间充质干细胞治疗在提高缺血脑卒中患者的NIHSS 评分和BI 评分中效果更佳。骨髓间充质干细胞在实验室和临床都获得了满意的治疗效果，自体骨髓间充质干细胞治疗缺血脑卒中系统评价仍是空白，缺血脑卒中自体骨髓间充质干细胞移植治疗将来可能成为未来重要的临床治疗方法。在临床研究过程中，伦理问题一直是困扰、阻碍发展的关键点，自体骨髓间充质干细胞移植可以避免临床伦理问题。免疫排斥对患者而言是终身的，自体骨髓间充质干细胞移植可以避免这一顾虑，并能根据自身骨髓骨龄成熟度，更适合自身内环境。有研究建议老年个体可作为自体骨髓间充质干细胞的移植候选人，说明骨髓间充质干细胞移植和年龄无关系[38]。自体骨髓间充质干细胞移植治疗缺血脑卒中的研究还有很长的路，在细胞治疗应用于临床的瓶颈期，大量的临床随机对照试验是检验自体骨髓间充质干细胞的标准。
此次meta 分析结果显示，在常规治疗的基础上，自体骨髓间充质干细胞移植可有效改善缺血脑卒中患者的运动及日常生活能力。亚组分析结果表明，日常生活活动功能在随访时间的长短上存在异质性，但是不能完全降低异质性；在静脉和非静脉移植物的亚组分析中，静脉移植途径存在很大的异质性，建议进一步加强移植途径研究的研究质量。个体残疾状态在亚组分析静脉与非静脉移植时，提示移植途径对个体残疾状态存在异质性较大，这与动物和临床研究相符。而在符合个体残疾状态中纳入的非静脉移植研究数量限制，无法估计非静脉移植对个体残疾状态异质性大小。运动功能在亚组分析是否随机时同样遇到这样的问题，希望在未来临床研究设计上有更多的大样本，多中心的随机对照试验弥补这一遗憾。
文章存在一定局限性：①纳入的大多数研究因为只报告随机方法，存在较高偏倚风险；②纳入的自体骨髓间充质干细胞样本量较少，无法进行更深入的亚组分析；③纳入研究的神经功能缺损、运动功能及日常生活活动功能评分时间不一，无法对远期随访疗效进一步分析，使其远期疗效缺乏相应证据支持；④纳入文献死亡率研究的数量太少，仍需要通过大样本、多中心随机对照试验进行验证。
综上所述，在常规治疗方法的基础上，自体骨髓间充质干细胞移植治疗可能具有改善缺血脑卒中患者的运动及日常生活能力的作用，且不良反应少。然而，由于临床研究样本量较少及试验设计上可能存在的偏倚问题，可能发生较高偏倚风险。因此，未来仍需大范围开展自体骨髓间充质干细胞移植治疗缺血脑卒中的临床试验，后期将继续追踪国内外相关临床研究的进展情况，以期能为临床提供参考。
致谢：感谢遵义医科大学第三附属医院的老师们为该研究提供的技术帮助。
作者贡献：文章设计者为袁春花和吴德。资料收集和论文撰写者为袁春花。数据分析者为崔珍珍。吴德审校。
经费支持：该文章接受了“国家自然科学基金项目()”的资助。所有作者声明，该经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。
利益冲突：文章的全部作者声明，在课题研究和文章撰写过程不存在利益冲突。
写作指南：该研究遵守《系统综述和荟萃分析报告规范》(PRISMA 声明)。
文章查重：文章出版前已经过专业反剽窃文献检测系统进行3 次查重。
文章外审：文章经小同行外审专家双盲外审，同行评议认为文章符合期刊发稿宗旨。
生物统计学声明：该研究经过遵义医科大学第三附属医院生物统计学专家核实。
文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。
开放获取声明：这是一篇开放获取文章，根据《知识共享许可协议》“署名-非商业性使用-相同方式共享4.0”条款，在合理引用的情况下，允许他人以非商业性目的基于原文内容编辑、调整和扩展，同时允许任何用户阅读、下载、拷贝、传递、打印、检索、超级链接该文献，并为之建立索引，用作软件的输入数据或其它任何合法用途。
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文章来源：运动 网址: http://yd.400nongye.com/lunwen/itemid-45455.shtml
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